作为卫冕冠军，利物浦将在新赛季首轮迎战升班马利兹联。这是红军连续第二个赛季在英超首轮对阵英冠冠军。上赛季英超首轮他们在安菲尔德4-1战胜当时的英冠冠军诺维奇，也由此拉开了他们势不可挡的夺冠之旅。
另外两支升班马富勒姆和西布罗姆维奇均在主场作战，分别对阵阿森纳和莱斯特城。
【2020/21赛季英超联赛首轮】
【英超/21赛季完整赛程】
利物浦：开局艰难，第五轮要面对默西塞德郡德比，第八轮要面对曼城
首轮迎战英冠冠军利兹联后，利物浦将连续迎战切尔西和阿森纳，第五轮红军将迎战默西塞德郡德比首轮英超11-12赛季最后一轮，随后11月首战，利物浦将在曼彻斯特挑战曼城，进入2021年新年后，利物浦将在五轮比赛中分别迎战曼联、热刺和曼城。
曼城：第八轮与利物浦巅峰对决，2021年2-3月魔鬼赛程
由于欧冠赛场刚刚结束，曼城休赛期延长，他们新赛季首轮比赛也延期。这使得次轮客场挑战狼队成为了蓝月的赛季首战。狼队可以说是曼城的克星英超11-12赛季最后一轮，上赛季他们曾两度被对手击败，11月的首场比赛将是与红军的巅峰对决，第12轮将迎来曼城德比首战。
进入2021年之后，曼城将在2月初到3月初迎来超级魔鬼赛程，在第23-27轮对阵利物浦、热刺、阿森纳和曼联。
曼联：10 月对阵 BIG6 成员，并在赛季过半时迎战红魔
和曼城一样，曼联新赛季首场比赛也因欧联杯延期，进入10月后四场比赛中有三场对阵BIG6成员热刺、切尔西和阿森纳。12月12日，第12轮比赛，曼联将在主场迎战同城死敌曼城。
进入2021年，作为上半赛季的收官之战，红魔将于1月16日做客安菲尔德挑战利物浦。
切尔西：开局轻松，前 14 轮只有 3 场艰难比赛，赛季末的一场考验
对于在转会市场上投入巨资的蓝军来说，新赛季开局相对轻松。前14轮比赛英超11-12赛季最后一轮，BIG6只有利物浦、曼联和阿森纳三支球队，这对于阵容发生较大变化的切尔西来说，是一个相当温和的赛程。不过，切尔西下半程的赛程会变得紧张，尤其是第35-37轮，蓝军一周内将迎战曼城、阿森纳和莱斯特城。不知这是否会影响联赛冠军，或是涉及欧洲资格赛的比赛。
热刺：穆里尼奥第4轮重返梦剧场，11月赛程魔鬼赛程，14天战3个强敌
热刺新赛季开局不错，除了第四轮客场对阵曼联外，前八轮均无强队出战。进入十一月后，热刺将迎来魔鬼赛程，14天内将连战三支强敌：曼城、切尔西和阿森纳。进入2021年之后，1月底到2月中旬，热刺将五轮对阵三支BIG6成员：利物浦、切尔西和曼城。
阿森纳：第三轮开赛客场三连胜，赛程整体较为平淡
阿森纳新赛季赛程总体来说比较平缓，没有魔鬼赛程的困扰。不过从第三轮开始，枪手将开启一波魔鬼三客，连续挑战利物浦、曼城和曼联。这段时间的两个主场对手也都很难对付，一个是上赛季的黑马谢菲尔德联，一个是上赛季排名第五的狐狸城。这段时间的赛程或多或少会对枪手的赛季走势造成一定的影响。