2021-2022赛季欧冠将载入史册。北京时间12月13日19:00，欧足联举行了欧冠16强抽签仪式，产生了一场轰动性的对决——曼联将对阵巴黎，而梅西和C罗十年后将在欧冠淘汰赛中再次相遇。但很快，抽签被取消。北京时间22:00，欧足联又进行了一次抽签，这一次曼联的对手变成了马德里竞技，而巴黎圣日耳曼将面对皇家马德里。
第一次抽签时，由于欧足联外部服务提供商的软件出现技术问题，程序出现错误，导致原本应该避免交锋的比利亚雷亚尔和曼联再次被抽到一起。而后当马德里竞技被抽到一起时13 14赛季欧冠淘汰赛抽签仪式，马竞的潜在对手曼联没有被放入抽签池。这一失误最终导致了让球迷激动的一幕——C罗和梅西将在淘汰赛阶段直接对决。然而，一些球队对此表示了强烈的不满，马竞皇马发表声明，要求欧足联对抽签错误作出解释并提出解决方案，最终欧足联决定重新抽签。
欧足联的这次失误真是愚弄了球迷，原本应该成为热议话题的“梅西vs罗纳尔多对决”最终成了一个美丽的错误。
巴黎与曼联的第二场平局没有再碰面，但对于两大皇马豪门来说，这是一场艰苦的比赛。作为马竞公认的劲敌，C罗让后者吃尽了苦头。据统计，C罗在对阵马竞的比赛中一共攻入了25球。职业生涯共进球27次，其中有20粒进球来自马竞，其中包括两次欧冠帽子戏法（一次在皇马，一次在尤文图斯），仅次于对阵塞维利亚时打进的27个进球。
皇马也非常不爽，他们的对手从本菲卡变成了拥有梅西和姆巴佩的巴黎。其实早在欧足联宣布第一次抽签结果无效的时候13 14赛季欧冠淘汰赛抽签仪式，皇马就表达了不满。据西班牙媒体报道，皇马认为他们与本菲卡的比赛应该保留后场抽签13 14赛季欧冠淘汰赛抽签仪式，因为皇马与本菲卡的比赛抽签时没有违规行为。皇马认为欧足联的行为是不可接受的，是欺诈行为，就像后来的抽签一样。
值得一提的是，本轮欧冠淘汰赛取消了客场进球制，这将极大激励各队争抢进球，进攻将成为比赛的主旋律。据悉，本轮首回合第16轮比赛将于2022年2月15日、16日、22日、23日举行，第二轮比赛将于3月8日、9日、15日、16日举行。